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Jul 27, 2023

TDP

Neurodegeneração molecular volume 18, número do artigo: 57 (2023) Citar este artigo 1281 Acessos 26 Detalhes da Altmetric Metrics Inclusões da proteína de ligação ao DNA TAR 43 kDa (TDP-43) foram designadas

Neurodegeneração Molecular volume 18, Artigo número: 57 (2023) Citar este artigo

1281 Acessos

26 Altmétrico

Detalhes das métricas

As inclusões da proteína de ligação ao DNA TAR 43 kDa (TDP-43) foram designadas como encefalopatia TDP-43 relacionada à idade (LATE), com predominância límbica, com ou sem co-ocorrência de doença de Alzheimer (DA). Aproximadamente, 30–70% dos casos de DA apresentam proteinopatia TDP-43 (AD-TDP) e maior gravidade da doença em comparação com pacientes com DA sem patologia TDP-43. No entanto, ainda não está claro até que ponto a disfunção do TDP-43 está envolvida na patogênese da DA.

Para investigar se a disfunção do TDP-43 é uma característica proeminente nos casos de AD-TDP, avaliamos se os exons crípticos não conservados, que servem como um marcador da disfunção do TDP-43 na esclerose lateral amiotrófica (ELA) e na degeneração lobar frontotemporal (FTLD- TDP), acumulam-se nos cérebros AD-TDP. Avaliamos uma coorte de 192 cérebros post-mortem de três regiões cerebrais diferentes: amígdala, hipocampo e córtex frontal. Após a extração de RNA e proteína, foram realizados qRT-PCR e imunoensaios para quantificar o acúmulo de alvos de RNA crípticos e patologia de TDP-43 fosforilada, respectivamente.

Detectamos o acúmulo de RNAs crípticos ou cíticos mal processados ​​de STMN2, KCNQ2, UNC13A, CAMK2B e SYT7 na amígdala e hipocampo de casos de AD-TDP. A distribuição topográfica do acúmulo de RNA críptico imitou a do TDP-43 fosforilado, independentemente da classificação do subtipo TDP-43. Além disso, os RNAs crípticos discriminaram eficientemente os casos de AD-TDP dos controles.

No geral, nossos resultados indicam que os RNAs crípticos podem representar um novo alvo terapêutico e diagnóstico intrigante na DA, e que métodos destinados a detectar e medir essas espécies em biofluidos de pacientes poderiam ser usados ​​como uma ferramenta confiável para avaliar a patologia TDP-43 na DA. Nosso trabalho também levanta a possibilidade de que a disfunção do TDP-43 e alterações relacionadas no splicing críptico possam representar um mecanismo molecular comum compartilhado entre AD-TDP e FTLD-TDP.

A doença de Alzheimer (DA) é a causa mais comum de demência em todo o mundo, apresentando um início insidioso com uma progressão gradual de perda de memória e declínio cognitivo. Os mecanismos neuropatológicos da DA estão relacionados a anormalidades nas proteínas β-amilóide e tau, que se agregam em placas neuríticas e emaranhados neurofibrilares (NFTs), respectivamente [1]. Aproximadamente, 30-70% dos pacientes com DA também são afetados pela proteinopatia da proteína de ligação ao DNA TAR 43 kDa (TDP-43) [2,3,4,5,6,7,8]. Na verdade, a patologia TDP-43 pode ser encontrada em cérebros idosos, o que foi denominado encefalopatia TDP-43 relacionada à idade, predominantemente límbica (LATE), e pode ser concomitante com alterações neuropatológicas da DA [9,10,11]. O TDP-43 é uma proteína de ligação ao RNA fortemente ligada à maioria dos casos de esclerose lateral amiotrófica (ELA) e a cerca de 50% dos casos de degeneração lobar frontotemporal (FTLD-TDP) [12, 13]. Os casos de DA afetados pela proteinopatia TDP-43 (AD-TDP) apresentam maior gravidade da doença, caracterizada por pior memória e maior atrofia do hipocampo em comparação com pacientes com DA sem patologia TDP-43 [14,15,16]. Atualmente, há uma falta de compreensão do(s) mecanismo(s) subjacente(s) à neurodegeneração associada ao TDP-43 na patogênese da DA.

O TDP-43 é uma proteína nuclear com funções na manutenção da homeostase do RNA [17,18,19]. Nas proteinopatias do TDP-43, o TDP-43 torna-se insolúvel e agrega-se no núcleo ou se desloca para o citoplasma e forma inclusões ali - levando em última análise à perda de sua função nuclear [12, 13, 20]. O padrão molecular de deposição de TDP-43 tem sido usado para estabelecer um esquema de estadiamento para AD-TDP [21,22,23]: a amígdala é afetada nos primeiros estágios, seguida pela progressão para as regiões do hipocampo. Nos casos mais graves e avançados, as inclusões de TDP-43 também podem ser detectadas no córtex frontal. Em contraste, nos casos de FTLD-TDP, as inclusões positivas para TDP-43 são inicialmente detectadas na amígdala, mas progridem através do córtex frontal medial, hipocampo e, em estágios posteriores, espalham-se em direção ao córtex motor, medula espinhal e lobo occipital [24] . Além disso, a deposição do padrão histopatológico de TDP-43 é heterogênea e tem sido usada para classificar os casos de TDP-43 em diferentes subtipos. Em aproximadamente 54% dos casos de AD-TDP, as inclusões de TDP-43 se assemelham aos agregados descritos nos casos de FTLD-TDP tipo A, que são caracterizados por inclusões neuronais citoplasmáticas e intranucleares, neurites distróficas e são mais amplamente distribuídos (AD-TDP tipo α ) [25, 26]. Nos restantes 46% dos casos de AD-TDP, as inclusões de TDP-43 são acompanhadas por TDP-43 associado a NFTs, que tem sido referido como AD-TDP tipo β [25, 26]. No entanto, embora o AD-TDP e o FTLD-TDP sejam classificados por apresentações neuropatológicas e clínicas distintas, a disfunção do TDP-43 em ambos os distúrbios sugere que eles têm um mecanismo molecular comum.